Nitrogen Oksida: Fungsi Biologis & Aplikasi Medis

Nitrogen Oksida merupakan salah satu dari beberapa molekul sinyal gas yang dikenal dan tambahan luar biasa karena fakta bahwa itu adalah gas radikal. Ini adalah kunci utusan biologis  vertebrata, yang memainkan peran dalam berbagai proses biologi. Ini adalah bioproduk dikenal di hampir semua jenis organisme, mulai dari bakteri untuk tanaman, jamur, dan sel-sel hewan.

Nitrogen oksida, dikenal sebagai faktor relaksasi yang berasal dari endotelium (EDRF), yang dibiosintesis secar endogen dari L-arginin, oksigen dan NADPH oleh berbagai enzim nitrogen oksida sintase (NOS). Reduksi nitrat anorganik mungkin juga berfungsi untuk membuat nitrogen oksida.

Endotelium (lapisan dalam) pembuluh darah menggunakan oksida nitrat untuk sinyal otot polos sekitarnya untuk relaksasi, sehingga mengakibatkan vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah. Nitrogen oksida sangat reaktif (memiliki umur hidup beberapa detik), namun berdifusi bebas melintasi membran. Atribut ini membuat oksida nitrat ideal untuk parakrin transien (antara sel yang berdekatan) dan autokrin (dalam satu sel) sinyal molekul.

Kebebasan nitrogen oksida sintase, jalur alternatif, menciptakan jalur nitrat-nitrit-nitrogen oksida, mengangkat nitrogen oksida melalui penurunan sekuensial nitrat makanan berasal dari makanan nabati. Sayuran kaya-nitrat, terutama yang berdaun hijau, seperti bayam, arugula, dan akar bit, telah menunjukkan meningkatkan kadar nitrogen oksida kardio-protektif dengan reduksi yang berhubungan dengan tekanan darah pada orang pra-hipertensi.

Bagi tubuh untuk menghasilkan nitrogen oksida melalui jalur nitrat-nitrit-nitrogen oksida, reduksi nitrat menjadi nitrit terjadi  dalam mulut, dengan bantuan bakteri, satu tahapan wajib dan perlu. Pemantauan status nitrogen oksida oleh uji saliva memantau biokonversi nitrat yang berasal dari tanaman menjadi nitrogen oksida. Naiknya kadar saliva merupakan indikasi diet kaya sayuran berdaun yang sering melimpah dalam diet anti-hipertensi seperti diet DASH.

Produksi nitrogen oksida meningkat pada penduduk yang tinggal di dataran tinggi, yang membantu orang-orang ini menghindari hipoksia dengan membantu dalam pembuluh darah paru vasodilatasi. Efeknya mencakup vasodilatasi, neuro-transmisi (lihat gasotransmitter), modulasi siklus rambut, produksi “zat-antara” nitrogen reaktif dan ereksi penis (melalui kemampuannya untuk vasodilasi.

Nitrogliserin dan amil nitrat berfungsi sebagai vasodilator karena mereka diubah menjadi nitrogen oksida dalam tubuh. Obat vasodilatasi antihipertensi minoxidil mengandung NO dan dapat bertindak sebagai agonis NO. Demikian juga, Sildenafil sitrat, dikenal dengan nama dagang Viagra, merangsang ereksi terutama dengan meningkatkan sinyal melalui nitrogen oksida  dalam saluran penis.

Nitrogen oksida (NO) memberikan kontribusi untuk homeostasis pembuluh dengan menghambat kontraksi otot polos pembuluh darah dan pertumbuhan, agregasi platelet, dan adesi leukosit pada endotel. Manusia dengan aterosklerosis, diabetes, atau hipertensi sering menunjukkan gangguan jalur NO. Asupan garam yang tinggi menunjukkan untuk melemahkan produksi NO pada pasien dengan hipertensi esensial, meskipun bioavailabilitas tetap tidak teratur.

Nitrogen oksida juga dihasilkan oleh fagosit (monosit, makrofag, dan neutrofil) sebagai bagian dari respon kekebalan tubuh manusia.  Fagosit dipersenjatai dengan inducible nitric oxide synthase (iNOS), yang diaktifkan oleh interferongamma (IFN-γ) sebagai sinyal tunggal atau tumor necrosis factor (TNF) bersama dengan sinyal kedua.

Pada sisi lain, transforming growth factor-beta (TGF-β) membrikan sinyal inhibitor yang kuat untuk iNOS, di mana interleukin-4 (IL-4) dan IL-10 memberikan sinyal inhibitor lemah. Dengan cara ini, sistem kekebalan dapat mengatur armamentarium fagosit yang memainkan peranan dalam respon peradangan dan kekebalan. Nitrogen oksida disekresikan sebagai radikal bebas dalam respon kekebalan dan merupakan racun bagi bakteri dan parasit intraselular, termasuk Leismania dan Malaria;  mekanisme untuk ini termasuk kerusakan DNA dan degradasi pusat besi belerang menjadi ion besi dan senyawa besi-nitrosil.

Sebagai tanggapan, banyak bakteri patogen telah merevolusi mekanisme untuk ketahanan nitrogen oksida. Karena nitrogen oksida bisa berfungsi sebagai inflammometer dalam kondisi seperti asma, telah terjadi peningkatan minat dalam penggunaan nitrogen oksida yang dihembuskan sebagai uji napas pada penyakit saluran napas dengan peradangan. Menurunnya tingkat NO yang dihembuskan telah dikaitkan dengan paparan polusi udara pada pesepeda dan perokok, tapi, secara umum, peningkatan kadar NO yang dihembuskan berhubungan dengan paparan polusi udara.

Pada tanaman, nitrogen oksida dapat diproduksi oleh empat jalur mana saja: (i) Nitrogen oksida sintase bergantung-L-arginine(meskipun keberadaan homolog NOS pada tanaman diperdebatkan), (ii) nitrat reduktase yang berikatan dengan membran plasma, (iii) rantai transpor elektron mitokondria, atau  (iv) reaksi non-enzimatik. Ini adalah satu molekul sinyal, terutama bertindak terhadap ketegangan oksidatif dan juga memainkan peranan dalam interaksi patogen tanaman. Mengobati bunga potong dan tanaman lainnya dengan nitrogen oksida telah terbukti untuk memperpanjang waktu sebelum layu.

Dua mekanisme reaksi biologis penting dari nitrogen oksida adalah S-nitrosasi tiol, dan nitrosilasi ion logam transisi. S-nitrosasi mencakup konversi gugus tiol (reversibel), termasuk residu sistein dalam protein, yang membentuk S-nitrosotiol (RSNOs).

S-Nitrosasi ialah satu mekanisme untuk regulasi dinamika,  pasca-translasi dari kebanyakan atau semua golongan protein utama. Mekanisme kedua, nitrosilasi, yang meliputi pengikatan  NO dengan ion logam transisi seperti besi atau tembaga. Dalam fungsi ini, NO mengacu sebagai sebuah ligan nitrosil.

Kasus khas melibatkan nitrosilasi protein heme seperti sitokrom, sehingga melumpuhkan aktivitas enzimatik normal enzim tersebut. Nitrosilasi besi ferro sangat stabil, karena pengikatan ligan nitrosil dengan besi ferro (Fe(II)) sangat kuat.

Hemoglobin adalah contoh yang menonjol dari protein heme yang dapat dimodifikasi oleh NO melalui kedua jalur: NO dapat menempel langsung pada heme dalam reaksi nitrosilasi, dan mandiri membentuk S-nitrosotiol melalui S-nitrosasi dari gugus tiol.

Mekanisme Aksi

Ada beberapa mekanisme dengan mana NO telah menunjukkan mempengaruhi biologi sel hidup. Ini mencakup oksidasi protein yang mengandung besi seperti ribonukleotida reduktase dan akonitase, pengaktifan guanilat siklase larut, ADP ribosilasi protein, nitrosilasi gugus sulfidril protein, dan pengaktifan faktor pengatur besi.

NO telah menunjukkan mengaktifkan NF-KB dalam sel-sel darah mononuklir, faktor transkripsi penting dalam ekspresi gen  iNOS dalam merespon peradangan.

Telah ditemukan bahwa NO beraksi melalui stimulasi glunilat siklase larut, yang merupakan enzim heterodimer dengan pembentukan selanjutnya siklik-GMP. Siklik-GMP meng-aktifkan protein kinase G, yang menyebabkan pengambilan-ulang Ca2+ dan pembukaan saluran kalium yang diaktifkan-kalsium. Merosotnya konsentrasi Ca2+ memastikan bahwa  myosin light-chain kinase (MLCK) tidak dapat mem-fosforilasikan lebih lama molekul miosin, sehingga menghentikan siklus jembatatan-silang dan menyebabkan relaksasi sel otot polos.

Penggunaan Medis

Penggunaan Neonatal

Campuran nitrogen oksida-oksigen digunakan dalam perawatan kritis untuk menunjukkan kapiler dan dilatasi paru untuk mengobati hipertensi paru pada pasien neonatal aspirasi pasca mekonium dan terkait dengan cacat lahir.

Hal ini sering campuran gas terakhir sebelum penggunaan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Terapi Nitrogen oksida memiliki potensi untuk secara signifikan meningkatkan kualitas hidup dan, dalam beberapa kasus, menyelamatkan nyawa bayi pada risiko penyakit pembuluh darah paru.

Pediatrik dan Penggunaan Orang Dewasa

Baru-baru ini di Amerika Serikat, penggunaan nitrogen oksida tidak disetujui untuk setiap penduduk selain neonatus. Dalam pengaturan ICU dewasa, NO hirup dapat meningkatkan hipoksemia cedera akut paru-paru, sindrom gangguan pernapasan akut, dan hipertensi pulmonal berat, meskipun efek berumur pendek dan tidak ada penelitian yang menunjukkan hasil klinis yang lebih baik. Hal ini digunakan secara individual di ICU sebagai tambahan untuk terapi definitif lainnya untuk penyebab gangguan pernapasan hipoksemia reversibel.

Dosis dan Kekuatan

Baru-baru ini di Amerika Serikat, nitrogen oksida merupakan gas yang tersedia dengan konsentrasi  hanya 100 ppm dan 800 ppm. Dosis berlebih dengan nitrogen oksida hirup akan terlihat dengan peningkatan dalam metemoglobin dan keracunan paru  dikaitkan dengan terinspirasi NO2.  NO2 yang meningkat dapat menyebabkan cedera paru akut.

Kontraindikasi

Inhalasi nitrogen oksida merupakan kontraindikasi dalam pengobatan neonatus yang diketahui tergantung pada pirau darah kanan-ke-kiri.

Embolisme Paru

Nitrogen oksida juga diberikan sebagai terapi aslvage pada pasien dengan dengan gagal ventrikel kanan akut sekunder akibat emboli paru.

Farmakologi

Nitrogen oksida dianggap sebagai obat antiangina: Ia menyebabkan vasodilasi, yang dapat membantu dengan nyeri iskemia, yang disebut angina, dengan menurunkan beban kerja jantung. Dengan melebarkan (ekspansi) pembuluh darah, obat oksida nitrat tekanan arteri yang lebih rendah dan ventrikel kiri tekanan pengisian.

Vasodilasi ini tidak menurunkan volume darah pompa jantung, tetapi lebih baik menurunkan gaya otot jantung harus mengerahkan untuk memompa volume yang sama dari darah. Pil nitrogliserin, diambil dibawah lidah, digunakan untuk mencegah atau mengobati nyeri dada akut.

Nitrogliserin bereaksi dengan gugus sulfidril (–SH) untuk menghasilkan nitrogen oksida, yang mudah sakit dengan menyebabkan vasodilasi. Ada peranan potensial untuk penggunaan nitrogen oksida dalam mengurangi disfungsi kandung kemih kontraktil, dan baru-baru ini bukti menunjukkan bahwa nitrat mungkin bermanfaat untuk pengobatan angina akibat penurunan konsumsi oksigen miokard baik dengan menurunkan preload dan afterload dan oleh beberapa vasodilatasi langsung dari pembuluh koroner.

Masalah terkait

Ada beberapa yang berkaitan dengan keluhan dengan penggunaan nitrogen oksida pada pasien neonatus. Beberapa darinya termasuk kesalahan dosis dikaitkan dengan sistem pengiriman, sakit kepala yang berkaitan dengan pajanan nitrogen oksida lingkungan pada staf rumah sakit, hipotensi dikaitkan dengan penarikan obat akut, dan edema paru pada pasien dengan sindrom CREST.

Mekanisme Aksi

Nitrogen oksida ialah suatu senyawa kimia yang dihasilkan oleh banyak sel tubuh. Ia melenturkan otot halus jantung dengan mengikat bagian heme dari sitosol guanilat siklase, yang mengaktifkan guanilat siklase dan meningkatkan kadar siklik-guanosin-3’,5’-monofosfat, yang kemudian menyebabkan vasodilasi.

Saat dihirup, nitrogen oksida melebarkan pembuluh darah paru dan, karena pembilasan efisien dengan hemoglobin, memiliki efek minimal pada pembuluh darah dari seluruh tubuh.

NO-hirup tampaknya meningkatkan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) dengan melebarkan pembuluh paru di daerah berventilasi lebih baik dari paru, menggerakkan aliran darah paru jauh dari segmen paru dengan perbandingan ventilasi yang rendah / perfusi (V/Q) rasio terhadap segmen dengan perbandingan normal atau lebih baik.

Farmakokinetika

Nitrogen oksida diserap secara sistemik setelah terhirup. Sebagian besar melintasi kapiler paru di mana ia bergabung dengan hemoglobin yaitu 60% sampai 100% oksigen jenuh.

Nitrat telah diidentifikasi sebagai metabolit nitrogen oksida yang dominan yang diekskresikan dalam urin, diperkirakan lebih dari 70% dosis nitrogen oksida yang dihirup. Nitrat dibersihkan dari plasma oleh ginjal pada kecepatan mendekati kecepatan penyaringan glomerulus. (Baca juga Nitrogen Oksida sebagai Zat Antara & Radikal Bebas)***

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s